1889-ben Milánóban épült meg Európa első nagy áruháza, amely az Alle città d’Italia (Itália városaihoz) nevet kapta. Az áruház 1918-ban leégett, de gyorsan újjáépítették és ekkor Gabriele d’Annunzio költő javaslatára átkeresztelték La Rinascente (Az újjászületett) névre.

1902-ben alapították meg a városban a gazdasági és kereskedelmi főiskolát, amely hamarosan Olaszország legrangosobb kereskedelmi főiskolájává fejlődött.

1906-ban a városban Nemzetközi Kiállítást rendeztek, ekkor alakították ki a Castello Sforzesco mögötti Parco Sempionét valamint ekkor épült fel a vásárváros (Fiera Campionaria di Milano). A századelőn Milánó az olasz szocialisták legfontosabb bázisa volt, itt jelent meg napilapjuk, az Avanti! is. Művészeti téren az olasz futurizmus fellegvára volt. 1914-ben a városban adták ki Benito Mussolini lapját az Il Popolo d’Italia-t.

Az első világháború során a hadiipar egyik fontos központja volt. A várost mindössze egyszer, 1918. február 14-én bombázta az osztrák légierő, a támadás 18 halálos áldozatot követelt.^[10]

A két világháború között, a gyors iparosodásnak köszönhetően rohamosan nőtt a város népessége: míg 1881-ben 320 ezer lakosa volt, az 1920-as évek közepén meghaladta az 1 milliót. Ebben az időben már hatalmas szakadék tátongott az ország gazdaságilag elmaradott déli része valamint az iparosodott észak között, így jelentős bevándorlási hullám indult meg délről az észak-olasz nagyvárosok felé. Az ipari üzemek a munkásosztály erősödéséhez vezettek, ami a fasiszták és a szocialisták közötti ellentét erősödéséhez vezetett. Ennek következtében 1919. április 15-én felgyújtották az Avanti! székházát. 1921. március 23-án Giuseppe Mariani, Giuseppe Boldrini és Ettore Aguggini anarchisták bombatámadást intéztek a Teatro Diana ellen, ami 21 halálos áldozatot követelt és több mint 50 sebesült is volt.

1923-ban Milánóhoz csatolták a környező kisebb településeket: Lambrate, Greco, Affori, Baggio, Gorla, Precotto, Musocco, Niguarda, Trenno, Chiaravalle, Crescenzago, Vigentino.

1924-ben itt jelent meg az első olasz kommunista napilap, a L’Unità.

A második világháborút megelőző fasiszta uralom idején Milánóban, akárcsak az összes többi olasz nagyvárosban nagyszabású építkezésekbe kezdtek: a főpályaudvar grandiózus épülettömbje, a planetárium valamint a Linate repülőtér melletti mesterséges tó a hidroplánok fogadása érdekében (Idroscalo).

A második világháború során a várost többször is bombázták a szövetségesek. 1943 szeptemberében Észak-Olaszországot elfoglalták a németek, akik ellen számos helyi partizánalakulat vette fel a harcot. Milánót végül 1945. április 25-én szabadították fel a szövetséges csapatok. Ezt a napot ünnepnappá nyilvánították (Festa Nazionale della Liberazione). 1945. április 29-én halott fasiszták holttesteit akasztották fel fejjel lefelé a Piazzale Loretón.